Krzysztof Bankiewicz

prof. Krzysztof Bankiewicz – Międzynarodowa Nagroda Zaufania Złoty OTIS 2017

Przełom w leczeniu choroby Parkinsona

Rozmowa z prof. Krzysztofem Bankiewiczem

Prof. Krzysztof Bankiewicz jest profesorem neurochirurgii i neurologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. Pełni również stanowisko dyrektora InterventionalNeuroCenter na Uniwersytecie Kalifornijskim. Prowadzi innowacyjne badania nad terapią genową w chorobie Parkinsona oraz innych chorobach zwyrodnieniowych mózgu.

Czy terapia genowa będzie przełomem w leczeniu chorób, których dziś nie potrafimy wyleczyć?

Bardzo w to wierzę. Wiemy, że większość chorób, szczególnie ośrodkowego układu nerwowego, jest genetycznie uwarunkowana, np. choroba Huntingtona, dziedziczne formy chorób Alzheimera, Parkinsona. Jeśli potrafilibyśmy przy pomocy terapii genowej ingerować w mutacje genowe, które powodują te choroby, przyniosłoby to znakomite skutki terapeutyczne.

Terapię genową można prowadzić za pomocą dwóch przeciwstawnych technologiach. Możemy spowodować ekspresję genów, które się zmutowały, albo wyłączyć geny odpowiedzialne za wystąpienie patologicznych objawów. Kolejnym elementem jest edytowanie genów – nieprawidłowe sekwencje aminokwasów możemy zacząć prostować.

Dużym problemem jest jednak sposób podawania genów do mózgu.

Na czym polega prowadzona przez Pana terapia genowa choroby Parkinsona?

Zapoczątkowałem dwie próby terapii genowej u pacjentów z choroba Parkinsona. To bardzo podstawowe zastosowanie terapii genowej, można je określić jako nowatorski sposób podawania leku. Nośniki sekwencji genetycznych wprowadzamy do komórki pacjenta. Przekazują jej wiadomość, że musi wytworzyć białko danego typu. Białka, które są w ten sposób produkowane, to albo enzymy odpowiedzialne za wytworzenie w mózgu neuroprzekaźników, których brakuje, albo czynniki troficzne, które mają za zadanie odbudować połączenia nerwowe w mózgu.

Niezwykle skomplikowany jest sposób podawania genu: najbardziej efektywne wydaje się używanie w tym celu wektorów wiralnych, czyli wirusów zmodyfikowanych w taki sposób, by nie były patogenami. 20 lat temu zainteresowałem się jednym z takich wektorów – pochodną adenowirusa AAV, którego najważniejszą cechą jest to, że nie jest w stanie samoistnie zmienić materiału genetycznego komórki, którą infekuje. AAV został zmodyfikowany do tego stopnia, że właściwie nic z niego nie pozostało prócz otoczki, w której znajduje się cDNA (complementary DNA).

Po skonstruowaniu takiego leku podajemy go w miejsce zmienione chorobowo. Nie można go podać doustnie czy dożylnie, gdyż nie przejdzie przez barierę krew-mózg, a nawet gdyby przeszedł, jak to się dzieje w przypadku niektórych setotypów AAV, to rozlałby się niekontrolowanie po całym mózgu. A my doskonale wiemy, w które miejsce mózgu musimy lek podać – tam, gdzie są zmiany patologiczne. Dlatego wytworzyliśmy technologię wprowadzania zmodyfikowanych cząsteczek – pod kontrolą rezonansu magnetycznego (MRI) – dokładnie w miejsca zmienione chorobowo.

Rozpocząłem nad tym prace w latach 80. Musiałem stworzyć platformę technologiczną, która to umożliwiła, a także przekonać FDA i komisje bioetyczne wielu ośrodków medycznych w USA, ponieważ prowadzimy już badania w wielu centrach akademickich. Technologia jest prosta: pod kontrolą MRI podajemy lek w konkretne miejsce w mózgu. Monitorujemy w czasie rzeczywistym, jak cząsteczki rozprzestrzeniają się w miejscu zmienionym chorobowo w mózgu. Dzięki temu po raz pierwszy wiemy, czy lek się dostatecznie rozprzestrzenił w danym miejscu w mózgu, czy raczej powinniśmy podać go więcej, aby osiągnąć zamierzamy plan terapeutyczny.

Ile osób jest w tej chwili w trakcie prób klinicznych?

Pierwszą próbę kliniczną rozpocząłem ponad 10 lat temu: podaliśmy terapię genową 10 pacjentom, ale jeszcze bez technologii monitorowania podawania genów w czasie rzeczywistym. Ta terapia okazała się bezpieczna, udało się doprowadzić do ekspresji genu, jest ona nadal na tym samym poziomie jak 10 lat temu. Niestety leczenie okazało się mało skuteczne, gdyż najprawdopodobniej podaliśmy nie wystarczająca dawkę genów.

W nowej próbie klinicznej mamy 15 pacjentów, którym podaliśmy gen już pod kontrolą rezonansu. Wciąż zdobywamy wiedzę i doświadczenie, jak podać cząsteczki wiralne w najbardziej optymalny sposób. Obecnie 16 kolejnych pacjentów wchodzi w nową próbę. Ta terapia genowa ma na celu ekspresję genu, który ma produkować dopaminę.

W drugiej próbie klinicznej, w której podajemy czynniki troficzne, jest 13 pacjentów, a docelowo w pierwszej fazie badań ma ich być 24.

To znaczy, że jedna grupa pacjentów dostaje gen produkujący enzym, a druga czynniki troficzne?

Tak, zastanawiamy się, która z tych typów terapii będzie bardziej optymalna dla danej grupy pacjentów. Wytwarzanie dopaminy jest najbardziej potrzebne chorym z bardziej zaawansowaną chorobą, z kolei czynnik troficzny wydaje się odpowiedni dla osób we wczesnych stadiach. Nie wiedzieliśmy jednak o tym, gdy staraliśmy się o zgodę FDA na badanie. Z kolei w FDA uważano, że jest to terapia chirurgiczna, potencjalnie niebezpieczna, dlatego preferowano podanie jej pacjentom z bardziej zaawansowaną chorobą, ponieważ osoby we wcześniejszych stadiach mają inne możliwości terapeutyczne.

Teraz tworzymy jeszcze jedną próbę kliniczną, w której chcemy zaoferować terapię pacjentom, którzy są we wcześniejszych fazach choroby. Odpowiedź na terapię może być u nich większa. Zresztą nasze badania naukowe potwierdziły, że czynnik troficzny działa najlepiej wtedy, kiedy jeszcze nie doszło do pełnej degeneracji systemu dopaminergicznego.

Czy osoby, które dostały terapię genową, przyjmują też typowe leki na chorobę Parkinsona?

Tak. Pacjent musi wziąć lek, który przez enzym jest zmieniany w dopaminę. To lek stosowany od ponad 40 lat w chorobie Parkinsona. Celem terapii genowej z ekspresją genu AADC, którzy przekształca L-dopę w dopaminę, jest to, żeby pacjent, u którego odpowiedź na lek jest już ograniczona – bo po wielu latach stosowania leku jego skuteczność jest obniżona z powodu postępującego zwyrodnienia systemu dopaminergicznego – odzyskał tę odpowiedź. Dzięki terapii genowej chorzy mają podobną odpowiedź na lek jak w bardzo wczesnych stadiach choroby. Można więc powiedzieć, że ci pacjenci „przesunęli się w czasie” do początków choroby, kiedy mogli jeszcze normalnie funkcjonować.

Podajemy terapię genową osobom, które mają obniżoną odpowiedź na leki stosowane w chorobie Parkinsona. Muszą przyjmować wyższe dawki leków w celu zmniejszenia objawów, co prowadzi do pojawienia się efektów ubocznych i znaczącego ograniczenia aktywności dziennej. Dzięki terapii genowej te osoby mogą normalnie funkcjonować o ponad 4 godziny dziennie dłużej, co jest połączone ze zmniejszeniem objawów ubocznych, typowych dla ich etapu choroby Parkinsona. Pacjenci są w stanie lepiej się poruszać, jeść, mówić, golić się, prowadzić samochód, czyli funkcjonować w miarę normalnie. Prawdopodobnie nie zatrzymujemy postępu choroby, jednak jesteśmy w stanie zniwelować najbardziej uciążliwe objawy i znacząco obniżyć zapotrzebowanie na leki, a zatem obniżyć objawy uboczne, które są typowe dla pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona

Chcielibyśmy, żeby pacjent po podaniu leku czuł się tak, jakby nigdy nie dotknęła go choroba Parkinsona. Albo żeby chociaż udało się ją zatrzymać. Czy do tego jeszcze daleko?

Prewencyjne użycie terapii genowej to daleka przyszłość, jednak myślę, że jeśli udowodnimy korzyści z terapii genowej u pacjentów z rozwiniętą chorobą zwyrodnieniową mózgu, to odniesiemy duży sukces. Podobną terapię chcemy też stosować u pacjentów z chorobą Huntingtona. To choroba genetyczna, są już w tej chwili badania, na podstawie których można stwierdzić, że dana osoba w wieku 40-50 lat rozwinie objawy chorobowe. Jest szansa, że za pewien czas będzie można podać pacjentowi gen jeszcze przed manifestacją objawów klinicznych. To znaczy, że będzie można zapobiec rozwojowi choroby!

Niektóre formy choroby Parkinsona również są dziedziczne. U tych osób też można by było zastosować tego typu terapię – jeszcze przed wystąpieniem objawów choroby.

I w ten sposób zapobiec chorobie?

Dokładnie tak. Będziemy mogli zastosować tę terapię u osób, u których za kilka lub kilkanaście lat rozwiną się objawy choroby. Jeśli to okaże się skuteczne, w przyszłości będzie można zastosować leczenie u dzieci tuż po urodzeniu albo jeszcze w okresie embrionalnym. Dzięki temu te wielkie dylematy, które mamy, jeśli chodzi o uszkodzenia genetyczne, będą mogły zostać częściowo wyeliminowane.

Chociaż pewnie to już nie ja będę wprowadzał te terapie.

To, co Pan mówi, uświadamia, jak długa jest jeszcze droga, żeby tego typu choroby wyleczyć. Znacznie dłuższa niż w przypadku nowotworów.

Myślimy o locie na Marsa, a nadal pacjenci często umierają na wiele typów nowotworów złośliwych. Potrzeba wiele czasu i pieniędzy, by doprowadzić terapię genową do próby klinicznej. Często mówię moim studentom: gdy ich koledzy w Dolinie Krzemowej chcą stworzyć nowe urządzenie, zabiera im to rok, dwa. W medycynie taki projekt to cała kariera zawodowa – szczególnie w dziedzinach innowacyjnych.

Początki zawsze są trudne. Gdyby jednak udało się udowodnić, że nasza terapia jest nie tylko bezpieczna, ale też skuteczna, to będzie ona jednym z pierwszych kroków do spowolnienia postępowania czy też do zatrzymania lub nawet odwrócenia objawów choroby Parkinsona. Jeśli prowadzone przeze mnie terapie udałoby się przeprowadzić przez wszystkie etapy badań klinicznych i udowodnić, że działają, byłby to przełom, gdyż nie ma wielu przykładów terapeutycznej zmiany naturalnego postępu choroby zwyrodnieniowej mózgu.

Odczuwa pan satysfakcję, czy bardziej obawia się, że coś się nie uda?

Dzięki grantom rządu amerykańskiego i fundacji naukowych poświęciłem wiele lat terapii genowej. Udało nam się stworzyć technologię podawania nanocząsteczek oraz wektorów wiralnych do mózgu oraz uzyskać zgodę wielu komisji na prowadzenie tego typu badań u chorych. Obserwując efekty u pacjentów, którzy poddali się próbom klinicznym, mam ogromną satysfakcję. To ludzie, którzy nie mieli innej możliwości leczenia. Muszę powiedzieć, że ja i mój zespół otrzymujemy kontrakty od najbogatszych pacjentów na świecie. Nie ma pieniędzy, za które mogliby kupić sobie skuteczne leczenie choroby Parkinsona. Wiele znanych osób ją miało i ma. Nawet Jan Paweł II – i gdyby była możliwość wyleczenia go, na pewno by taką terapię dostał. Choroba Parkinsona jednoczy ludzi – niezależnie od majątku – w bólu, cierpieniu, ale też w nadziei. To niesamowite uczucie, gdy widzi się efekty kliniczne u osób poddającym się tego typu terapiom. Ogromna satysfakcja i chęć zrobienia jeszcze czegoś więcej.

Przeprowadzam też próby leczenia dzieci z deficytem enzymu, który jest odpowiedzialny za produkcję dopaminy i serotoniny w mózgu. To bardzo rzadkie choroby. Rodzice są niesamowicie zdesperowani, by pomóc dzieciom. One nie siadają, nie podnoszą głowy, nie mówią, krztuszą się, mają bardzo bolesne dyskinezje i kryzy.

Widać efekty? Choroba nie się zatrzymuje?

Podaliśmy terapię dopiero dwóm 8-letnim dziewczynkom, teraz planujemy operację u trzeciego dziecka. Mamy w planach przeprowadzenie tej terapii u 12 chorych. Chcemy też przeprowadzać podobne próby u dzieci z chorobą Niemanna-Picka. Im wcześniej poda się im lek, tym lepiej, zanim jeszcze choroba się nie rozwinęła.

Dostaje Pan z Polski prośby o pomoc?

Mniej więcej raz w tygodniu– od osób z guzami mózgu, z chorobą Parkinsona, z chorobą genetyczną u dzieci.

Wraz z prof. Ząbkiem tworzy pan w Szpitalu Bródnowskim ośrodek siostrzany do ośrodka w USA. Czym będziecie się zajmować?

Nasza współpraca z prof. Mirosławem Ząbkiem trwa bardzo długo, zaczęliśmy jako pierwsi w Polsce od wszczepiana elektrod do mózgu osobom, u których występuje drżenie samoistne lub choroba Parkinsona. Wprowadzenie stymulacji głębokomózgowej w szpitalu na Bródnie zaowocowało tym, że stymulatory są obecnie wszczepiane w całej Polsce. Niedawno udało nam się doprowadzić do stworzenia w Szpitalu Bródnowskim centrum siostrzanego do prowadzonego przeze mnie ośrodka w USA. Chcemy zaoferować pacjentom w Polsce terapie, które stosuję w USA. W tym roku rozpoczniemy próby u pacjentów ze wznową glejaków, chcemy pomóc dzieciom z chorobą neurotransmiterów i rozpocząć próby kliniczne z chorobą Parkinsona.

Jak Pana terapie są postrzegane w Stanach?

Pracuję w Stanach 32 lata, i myślę, że jestem tam bardzo korzystnie postrzegany. Wiele komisji musiało ocenić moje badania, zanim dostałem na nie pozwolenie i granty. Na pewno jest spora grupa naukowców i klinicystów, która jest ostrożna, jeśli chodzi o terapię genową, jednak są to osoby o otwartych umysłach. Nauczyłem się w Stanach także tego, że oponenci to zazwyczaj bardzo mądrzy, życzliwi ludzie, z którymi warto rozmawiać.

A w Polsce?

Nie robię w Polsce niczego, czego nie robię w Stanach, a tam mam zgody wszystkich komisji bioetycznych. Oczywiście w Polsce problemem jest uzyskanie zgody na badania, jak również pozyskanie finansowania. Być może uda się zdobyć fundusze w USA.

Pewnie mojego życia zawodowego nie wystarczy, by doprowadzić do końca terapie, które rozpocząłem. Dlatego zależy mi, by stworzyć zespół osób, które będą to kontynuować. Może jestem idealistą, ale wydaje mi się, że budowanie mostów powinno zaowocować.

Pana marzenia?

Chciałbym doprowadzić próby kliniczne do fazy trzeciej, a potem znaleźć firmę farmaceutyczną, która doprowadzi do rejestracji leku. Chciałbym, by te terapie zostały wdrożone i żeby moi koledzy mogli napisać na recepcie terapię genową. A moim największym marzeniem jest to, żeby te terapie można było zastosować nie u 10 czy 100 pacjentów, tylko u milionów chorych, którzy tego potrzebują.

W USA odniósł Pan sukces. Jaka jest Pana recepta na sukces?

Miałem zarówno powodzenia, jak niepowodzenia. Nie starałem się jednak moich porażek tłumaczyć tym, że system jest przeciwko mnie. Może dlatego, że wychowałem się w komunizmie, to gdy coś mi nie wychodziło, zagryzałem zęby i szedłem dalej. Nie zawsze wszystko mi się udawało: moje podania o granty były często odrzucane. Walka o naukowe granty w USA jest niezwykle ostra. Obecnie mam już w Stanach wyrobioną pozycję, a komisje chętniej dają fundusze zespołom, które mają wymierne osiągnięcia.

A recepta na sukces? To, co się robi, musi być pasją.

Musi być pasja, żeby coś osiągnąć?

Bez pasji nic się nie osiągnie. Praca naukowa nauczyła mnie tego, że nigdy do końca nie rozumiemy problemów, na którymi pracujemy. Biologia często zaskakuje, trzeba więc podejmować kalkulowane ryzyko, szczególnie jeżeli chodzi o zdrowie pacjentów, którzy podejmują ryzyko i poddają się inwazyjnym próbom klinicznym. Trudno jest zdecydować, w którym momencie mamy wszystko potrzebne do rozpoczęcia próby klinicznej, bo zawsze można by jeszcze wykonać eksperyment w celu ulepszenia metody, pogłębienia rozumienia mechanizmu działania danego genu. I tak bez końca.

Czasem jest to trudne do zniesienia dla moich bliskich, ale ja nawet będąc na wakacjach, myślę o swoich pacjentach, o badaniach, o tym, jak jeszcze udoskonalić terapie, nad którymi pracuję. Zdarza mi się w ukryciu palmy prowadzić przez telefon konferencję. I zdarzało mi się stracić telefon w oceanie. Kilka razy dzięki mojej żonie też 

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz