Z prof. dr. hab. n. med. Leszkiem Królickim, kierownikiem Zakładu Medycyny Nuklearnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, konsultantem krajowym w dziedzinie medycyny nuklearnej rozmawia Luiza Łuniewska
Zrobił pan specjalizację z neurochirurgii, która jest marzeniem wielu młodych ludzi, ale ostatecznie poświęcił się pan znacznie mniej znanej medycynie nuklearnej. Skąd taki wybór?
Po części była to kwestia życiowych okoliczności, ale nie żałuję swojego wyboru. Medycyna nuklearna jest specjalnością przyszłości i jej możliwości, jej potencjał, zaważyły na moim wyborze.
A konkretnie?
Choćby to, że medycyna nuklearna łączy w sobie zarówno procedury diagnostyczne, jak i lecznicze, jest najlepszym narzędziem do rozwoju medycyny określanej teranostyką. Nazwa pochodzi od połączenia dwóch słów: terapia i diagnostyka. W skrócie, idea ta polega na sprawdzeniu, czy wybrany lek może okazać się skuteczny i dopiero, mając dowody wskazujące na jego skuteczność, zastosować go w procedurze leczniczej. Pojęcie to powstało w roku 2002 (John Funkhouser). Sformułował on zasadę: specific targeted therapy should be based on specific targeted diagnostic examinations. Zasadę tą stosowaliśmy w medycynie nuklearnej od dawna – od lat 50. Historycznym przykładem jest choćby radioizotopowe leczenie raka tarczycy: możliwe jest podanie małej – diagnostycznej dawki radioizotopu jodu, zweryfikowanie, czy gromadzi się on w zmianach przerzutowych i jeśli odpowiedź jest pozytywna, zastosowanie odpowiednio dużej dawki w celach leczniczych. Taka sama procedura obowiązuje w leczeniu nadczynności tarczycy z powodu zmian guzowatych (wole guzowate) czy też choroby Gravesa. Podobna procedura dotyczy leczenia przerzutów nowotworowych do kości – można (przed podaniem dawki leczniczej radioizotopu) zweryfikować, że przerzuty będą gromadziły leczniczy radiofarmaceutyk przed jego zastosowaniem. Metodę tę stosujemy w leczeniu przede wszystkim objawów bólowych towarzyszących przerzutom; obecnie jednak zastosowanie Radu-223 u chorych na raka prostaty z przerzutami do kości wydłuża także czas przeżycia. W 1981 roku zastosowano do diagnostyki, a następnie do leczenia niektórych nowotworów (guza chromochłonnego czy u dzieci nerwiaka zarodkowego) jodobenzylguanidynę. Stosując tę zasadę, możemy nawet leczyć niektóre typy chłoniaków.
Ważnym osiągnięciem teranostyki jest zastosowanie szczególnych peptydów – analogów somatostatyny – w diagnostyce i leczeniu guzów neuroendokrynnych. Problem jest bardzo istotny – guzy te są drugą co do częstości występowania grupą nowotworów układu pokarmowego. Procedurę tę wprowadziliśmy w Polsce już w 2004 roku. Metoda polega, podobnie jak w poprzednich procedurach, na podaniu leku radioizotopowego pozwalającego na ocenę, czy i w jakim stopniu gromadzi się on w zmianach przerzutowych i dopiero wówczas podjęciu decyzji o zastosowaniu dawki leczniczej – czyli podaniu tego samego peptydu, ale wyznakowanego radioizotopem emitującym promieniowanie beta – promieniowanie niszczące komórki nowotworowe.
Najnowszym osiągnięciem jest zastosowanie w procedurze teranostycznej peptydu określanego w skrócie PSMA. Gromadzi się on w ponad 90 proc. raków prostaty. W grupie chorych, u których dotychczasowe metody leczenia (hormonoterapia, chemioterapia) stają się zawodne, gdy nowotwór i jego przerzuty stają się „hormonooporne”, możemy wykonać badanie z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) po podaniu formy diagnostycznej PSMA, ocenić gromadzenie znacznika i zastosować odpowiednią dawkę leczniczą PSMA znakowanego emiterami promieniowania beta, a nawet alfa ([177Lu]Lu-PSMA, [225Ac]Ac-PSMA).
Jak duży skok technologiczny dokonał się w medycynie nuklearnej w czasie pańskiej kariery?
Nawet trudno to wyrazić słowami. Porównałbym ten skok do wprowadzenia maszyny parowej! Od prostej sondy scyntylacyjnej pozwalającej na pomiar radioaktywności, poprzez scyntygraf, a następnie klasyczną gamma kamerę, do aparatów hybrydowych składających się z tomografii komputerowej lub tomografii rezonansu magnetycznego i gamma-kamery. Aparaty te pozwalają w trakcie jednego badania na wykonanie zarówno obrazów przedstawiających budowę naszego ciała, poszczególnych narządów (TK,MRI), jak i jego czynność (badanie radioizotopowe). Największym osiągnięciem jest oczywiście wprowadzenie techniki pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Co więcej, obecnie najnowsze aparaty tego typu wykonują badanie całego ciała w ciągu dosłownie kilku, kilkunastu sekund. Możliwe jest więc dodanie czwartego wymiaru w tych badaniach – obserwację zmian w rozkładzie radiofarmaceutyku w czasie.
Rozwój medycyny nuklearnej zależy nie tylko od rozwoju urządzeń do obrazowania rozkładu promieniowania w organizmie człowieka, ale – może nawet w jeszcze większym stopniu – od nowych radiofarmaceutyków – czyli substancji (znakowanych radioizotopem emitującym promieniowanie gamma czy promieniowanie pozytonowe) umożliwiających badanie różnych procesów biochemicznych. Możemy zbadać np. zużycie glukozy czy aminokwasów przez guz, aktywność układów receptorowych, ocenić funkcję komórek nerwowych, glejowych, nawet określić, jak nasilona jest synteza DNA. To „neverending story”; opracowywanie nowych radiofarmaceutyków jest wyzwaniem nie tylko dla nas, ale także dla nowych pokoleń naukowców i lekarzy. Tak więc medycyna nuklearna jest niezastąpionym narzędziem do analizowania procesów na poziomie molekularnym i to w codziennej praktyce lekarskiej, bezpośrednio u chorego.
W historii medycyny możemy zdefiniować dwie idee. Rudolf Virchow, ojciec patomorfologii, uważał, że na podstawie zaburzeń w budowie narządu można określić przyczynę i charakter procesu chorobowego. Claude Bernard, słynny fizjolog francuski, stał natomiast na stanowisku, że procesy chorobowe zaczynają się od zaburzeń czynnościowych i dopiero w kolejnych etapach rozwoju choroby dochodzi do zmian morfologicznych. Medycyna nuklearna jest wyrazicielem właśnie tej idei Bernarda. A w zasadzie – mając do dyspozycji opisane aparaty hybrydowe – łączymy obie idee w jednym badaniu.
Laikowi medycyna nuklearna kojarzy się często wyłącznie z nowotworami. Czy mógłby pan powiedzieć, jakie inne, oprócz onkologii, dziedziny medycyny mogą korzystać z waszych osiągnięć?
Metody radioizotopowe są wykorzystywane w różnych zastosowaniach. Możemy oceniać czynność nerek, wątroby, tarczycy, przemiany metaboliczne zachodzące w kościach. Możemy badać procesy zapalne – i to z zastosowaniem własnych leukocytów chorego (wyznakowanych odpowiednim znacznikiem radioizotopowym). Bardzo ważnym rozdziałem są badania radioizotopowe w kardiologii. Badanie przepływu krwi w mięśniu sercowym (tzw. scyntygrafia perfuzyjna serca) jest nadal uważane za najlepsze, najczulsze, najbardziej sprawdzone badanie w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca. Pozwala ono na ocenę przepływu krwi w mięśniu sercowym na poziomie mikrokrążenia – na poziomie najmniejszych naczyń krwionośnych (w odróżnieniu od koronarografii czy angio-TK, które pozwalają z kolei na ocenę stopnia zwężenia dużych pni naczyniowych). Uważa się, że badanie to powinno być wykonane w grupie chorych z pośrednim ryzykiem choroby niedokrwiennej; dopiero wynik badania radioizotopowego powinien być podstawą planowania innych procedur diagnostycznych i leczniczych. Wykazano, że takie podejście sprawdza się zarówno w codziennej praktyce klinicznej, jak i w wymiarze farmako-ekonomicznym – dla płatnika.
Ale do zaoferowania mamy także badania pozwalające na ocenę czynności układu nerwowego (układu współczulnego) regulującego pracę serca. Zaburzenia funkcji układu nerwowego, jak się okazuje, znacznie wyprzedzają inne objawy w rozwoju schorzeń kardiologicznych (występują w przebiegu cukrzycy, a nawet w przebiegu schorzeń neurologicznych, np. u chorych na chorobę Parkinsona).
Od kilku lat oferujemy również inne badanie – badanie stosowane w diagnostyce amyloidozy serca. Schorzenie to polega na gromadzeniu się w mięśniu sercowym patologicznych białek, co prowadzi ostatecznie do niewydolności serca. Obecność tych złogów możemy wykazać w sposób nieinwazyjny, bez biopsji.
Czyli medycyna nuklearna może na co dzień służyć klinicystom?
Zdecydowanie tak. To nie tylko specjalistyczne narzędzie w badaniach naukowych w medycynie, ale również bardzo przydatne narzędzie w codziennej praktyce klinicznej. Przedstawiałem już wiele różnych przykładów zastosowania technik radioizotopowych, ale w kontekście pani pytania – dobrym przykładem jest wykorzystanie tych procedur w neurologii, a zwłaszcza w diagnostyce schorzeń otępiennych. Do chorób tych nie należy tylko choroba Alzheimera. Jest również szereg innych procesów chorobowych prowadzących do zaburzeń funkcji poznawczych (otępienie czołowo-skroniowe, otępienie z obecnością ciał Lewy’ego, inne). Każde z tych schorzeń charakteryzuje się szczególnym wzorcem zaburzeń w przepływie krwi w mózgu i zużyciu glukozy. W chorobie Alzheimera stwierdza się nasilenie zaburzeń w okolicach ciemieniowych i skroniowych, a w otępieniu czołowo-skroniowym – jak nazwa wskazuje – w obrębie okolic czołowych i skroniowych. A więc wykonując nasze badanie, możemy przybliżyć rozpoznanie: należy pamiętać, że schorzenia te mogą być trudne do różnicowania tylko na podstawie objawów klinicznych.
Co więcej, innym elementem istotnym w patomechanizmie tych schorzeń i ich rozpoznaniu jest gromadzenie w mózgu patologicznych złogów białkowych, m.in. amyloidu. Te patologiczne białka możliwe są do uwidocznienia z zastosowaniem odpowiednich znaczników radioizotopowych. Do tej pory badania te były interesujące, pomagały w diagnostyce różnicowej, natomiast brak skutecznego leczenia stawiał pod znakiem zapytania ich praktyczną przydatność. Obecnie wprowadzane są leki dla chorych na chorobę Alzheimera. Ich mechanizm działania polega na eliminowaniu patologicznych złogów amyloidu. Tak więc zastosowanie tych nowych terapii będzie wymagało potwierdzenia, że u chorego rzeczywiście występują złogi amyloidu, wymagane będzie badanie radioizotopowe zarówno w diagnostyce wstępnej, jak i kontroli leczenia.
Jest to tylko jeden z przykładów praktycznego stosowania technik radioizotopowych. Nasze znaczniki – te stosowane w diagnostyce czy leczeniu – działają jak „magiczny pocisk” („magic bullet”). Ideę wprowadził Paul Ehrlich – uważał on, że lek powinien być tak zaprojektowany, żeby trafiał tylko do komórek zmienionych chorobowo i tylko te komórki eliminował. W zasadzie każda nasza procedura jest odzwierciedleniem idei Paula Ehrlicha.
O potencjale i przyszłości medycyny nuklearnej mogą świadczyć również przewidywania związane z jej rozwojem. Uważa się, że nakłady na medycynę nuklearną w ciągu najbliższych 5 lat wzrosną nawet czterokrotnie.
Czy pańska dziedzina cieszy się zainteresowaniem młodych ludzi, adeptów medycyny?
Coraz bardziej i bardzo mnie to cieszy. Oczywiście nie jest to zainteresowanie na miarę radiologii, chirurgii czy kardiologii. Specjalistów medycyny nuklearnej jest w całej Polsce nie więcej niż 200, ale rośnie liczba rezydentów. A z każdym z nich rośnie nadzieja na coś nowego, na naprawdę istotny postęp. Nadal jest to specjalność deficytowa (czego ciągle jeszcze nie przyjmują do wiadomości decydenci).
To pewnie trochę trudne przy tak dużym dorobku naukowym, ale czy mógłby pan wskazać jedną rzecz, która pana najbardziej cieszy, jest największym sukcesem?
Proszę pozwolić na podzielenie mojej odpowiedzi na dwie części.
Pierwsza część odpowiedzi dotyczyłaby mojej działalności jako konsultanta krajowego w dziedzinie medycyny nuklearnej. Na tym polu wyróżniłbym dwa aspekty; przede wszystkim wprowadzenie w Polsce na początku lat 2000 techniki PET. Nie było to łatwe. Przez całe lata byliśmy białą plamą na mapie Europy. Wielu decydentów uważało, że lepiej będzie wysyłać chorych do Berlina na to badanie („ponieważ chory będzie mógł zrobić dodatkowo zakupy” – autentyczne tłumaczenie). Ale udało się – został opracowany i zrealizowany (!) pierwszy ministerialny plan „Sieć PET w Polsce”. Zakładał on zakup pierwszych 6 aparatów. Obecnie w Polsce pracuje ok. 40 aparatów PET. To właśnie dostępność do tej techniki świadczy m.in. o poziomie medycyny w danym państwie. Metoda ta jest obecnie podstawowym narzędziem diagnostycznym zwłaszcza w onkologii; wyniki tego badania decydują o stopniu zaawansowania choroby nowotworowej przed leczeniem, o skuteczności leczenia, o rozpoznaniu wznowy choroby. Drugim aspektem jest rozwój i dostęp chorych do wspomnianych procedur teranostycznych – uważam, że leczymy chorych w naszych zakładach na najwyższym poziomie (mimo ciągłych problemów finansowych, organizacyjnych, innych).
Druga część odpowiedzi dotyczy działalności naukowo-klinicznej. Jeśli miałbym wymienić jedno wybrane osiągnięcie, to wybrałbym cykl prac dotyczących miejscowego radioizotopowego leczenia guzów mózgu. Metoda ta polega na podawaniu bezpośrednio do guza lub do loży pooperacyjnej odpowiedniej substancji (peptydu) wyznakowanej radioizotopem – emiterem promieniowania alfa. Peptyd ten łączy się z komórkami glejaka. Po podaniu do guza, peptyd będący nośnikiem radioizotopu dyfunduje w obręb zmiany chorobowej, natomiast emitowane promieniowanie niszczy komórki nowotworowe. Zakres promieniowania ogranicza się do najbliższych kilku komórek, a energia promieniowania jest tak duża, że powoduje nieodwracalne uszkodzenie nowotworu. Miejscowe podanie leku ogranicza powikłania, które towarzyszą leczeniu ogólnemu. Prace te zostały zauważone przez środowisko międzynarodowe i nagrodzone szeregiem wyróżnień. Najbardziej cenię sobie przyznany naszemu zespołowi przez Europejskie Towarzystwo Medycyny Nuklearnej medal imienia Marii Curie.
A co pozostaje największym wyzwaniem?
Przede wszystkim upowszechnienie tych metod teranostycznych, o których rozmawialiśmy. I rozwijanie metod molekularnych, zarówno diagnostycznych, jak i terapeutycznych w onkologii. Mamy ku temu możliwości, a przede wszystkim mamy potencjał, ten najważniejszy – ludzki.
